近日，东南大学附庸中大病院肾脏内科主任大夫，东南大学席栽种、肾脏病盘问所长处刘必成栽种团队在期刊《Journal of Nanobiotechnology》（IF 12.6）上发表了项遑急盘问遵守。该盘问次系统揭示了MSC-EVs通过调控胆固醇代谢要道通路，扼制肾小管细胞发生“铁牺牲”的新式保护机制，为急肾损害的疗提供了遑急表面依据。该论文共同作家为杨琴博士和张奕琳博士，共同通信作家为刘必成栽种和汤涛涛盘问员。该职责赢得了国当然科学基金技俩及科技部研发经营等资助。

急肾损害（AKI）是临床上种常见且危境的急危重症，具有发病率、病情进展快的特色。当今，临床上仍缺少简略靶向疗AKI的有妙技。连年来，间充质干细胞开头的细胞外囊泡（MSC-EVs）手脚种细胞新式疗政策，在肾脏保护面展现出致密远景。关联词，其具体作用机制直未被发扬。

该盘问团队在经典的缺再注重（IRI）诱的AKI小鼠模子中发现，MSC-EVs简略先富集于受损的肾组织，著裁汰反馈肾损害的要道筹备Scr和BUN水平，并有减轻肾小管结构的损害（图1）。

图1 MSC-EVs著减轻肾损害和肾

MSC-EVs著AKI后的肌酐和尿素氮水平，PAS染指示疗后肾小管上皮细胞肿胀、空泡样变、坏死及管型造成等病理窜改减轻，肾损害评分裁汰，同期MSC-EVs疗使小管细胞好意思满得到，好意思满LTL+小管数目加多。

为越过揭示其作用机制荆门不锈钢保温施工队，团队进行了转录组分析，发现AKI发生后，肾脏内的脂质及类固醇代谢通路出现严重宏大。值得详确的是，种名为“胆固醇25-羟化酶（CH25H）”的酶偏激代谢产品“25-羟基胆固醇（25HC）”在受损肾脏中著积攒。而MSC-EVs疗可有扼制CH25H的抒发，裁汰25HC水平，使代谢宏大状态得以复原。体外细胞践诺越过证实，在缺氧/复氧（H/R）条目下，肾小管上皮细胞（HK-2）中25HC水平在早期即著升，指示CH25H/25HC轴在缺损害的早期阶段即被激活，可能演出要道角（图2）。

图2 MSC-EVs挪动IRI后肾脏类固醇代谢

GO富集分析示MSC-EVs调控代谢关系通路，类固醇代谢路线在IRI后发生明窜改，MSC-EVs 可通过扼制CH25H抒发并减少其代谢产品25HC的积攒，从而调控类固醇代谢通路。

该盘问团队通过GO富集分析说明，MSC-EVs主要调控代谢关系通路，尤其是类固醇代谢通路。为明确25HC对肾小管细胞的具体损害机制，团队用不同浓度的25HC处置HK-2细胞。戒指挥，25HC著裁汰细胞活力，且其毒作用主要通过“铁牺牲”路线收尾。具体露出为：铁牺牲要道分子ACSL4与HMOX1著上调，铁皮保温施工而扼制铁牺牲的中枢卵白GPX4下调，同期追随活氧（ROS）和脂质过氧化水平升，以及典型的线粒体微结构损害。在动物模子中，MSC-EVs疗不仅了肾，还逆转了CH25H/25HC的相等积攒及铁牺牲关系分子的相等抒发。而终点补充25HC，则可部分对消MSC-EVs的保护作用，越过证实CH25H/25HC轴是MSC-EVs阐扬肾脏保护作用的要道靶点（图3）。

图3 MSC-EVs通过靶向CH25H/25HC轴减轻缺再注重诱的铁牺牲

在体内缺再注重损害模子中荆门不锈钢保温施工队，MSC-EVs著小鼠生计景色和肾，减轻肾小管结构损害。MSC-EVs可有扼制铁牺牲关系分子相等抒发，裁汰脂质过氧化水平及氧化应激反应，从而缓解肾组织损害，25HC聚会干预消弱MSC-EVs保护作用，加剧肾损害和铁牺牲。

为发扬MSC-EVs奈何扼制CH25H抒发，该盘问团队对MSC-EVs内的miRNA进行了测序分析，筛选出丰采的候选miRNA，并市欢靶基因猜度，锁定了个可调控CH25H的要道miRNA—miR-26b-5p。通过双荧光素酶解释基因践诺，证实miR-26b-5p简略成功市欢CH25H基因的3′UTR区域，从而扼制其抒发。越过的践诺标明，当扼制MSC-EVs中的miR-26b-5p后，MSC-EVs对CH25H/25HC轴的调控作用以及对铁牺牲的扼制才能均著缩小。这戒指明确揭示：miR-26b-5p是MSC-EVs介代谢调控与肾小管保护应的中枢分子（图4）。

图4 外泌体开头的miR-26b-5p通过调控CH25H/25HC 轴扼制肾缺再注重损害诱的铁牺牲。在体内IRI小鼠模子中，阴对照的NC-EVs著肾、减轻肾小管损害并裁汰肾损害符号物抒发，而miR-26b-5p敲除的inhi-EVs未露出出明保护作用。同期NC-EVs可有扼制铁牺牲关系变化，包括裁汰脂质过氧化水平、减少脂滴积聚并复原铁牺牲关系卵白ACSL4/GPX4抒发，而inhi-EVs则未能阐扬上述作用。

该盘问从“代谢调控”与“铁牺牲”两个前沿角度，系统发扬了CH25H/25HC轴在缺急肾损害中的要道致病作用，次揭示了MSC-EVs通过寄递miR-26b-5p扼制该代谢轴、从而保护肾脏的全新机制（图5）。

图5 MSC-EVs通过miR-26b-5p调控胆固醇代谢扼制肾脏铁牺牲的作用机制图

该盘问团队的这发现不仅化了对MSC-EVs疗机制的领会，提倡了种以“代谢干预”为中枢的铁牺牲扼制政策。它为缺急肾损害，乃至其他与铁牺牲关系的肾脏的疗，提供了新的表面依据和潜在药物靶点，具有遑急的科学价值与临床升沉远景。

小编团队

筹商、审核 | 程守勤

编排 | 崔玉艳

校对 | 刘敏

调解 | 科技处

东南大学附庸中大病院融媒体中心 出品

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